Tài liệu truyền giáo ghi nhận, từ khi linh mục F. José Garcia (dòng Phanxicô) coi sóc vùng Chợ Quán năm 1723, ông đã cho mở rộng vùng truyền giáo xuống các tỉnh miền Tây như: Cái Mơn, Cái Nhum, Cà Hom (Thủ Ngữ), Mi-tho (Mỹ Tho), La-nung, Lan-loc, Ke-be (Cái Bè), Ruot-ngua (Ruất Ngựa), Rac-la (Rạch Lá), Rach-mieu (Rạch Miếu). Bấy giờ, những điểm truyền giáo này thuộc về Giáo phận Đàng Trong, từ năm 1844, thuộc Giáo phận Tây Đàng Trong.

Đến năm 1938, phần đất thuộc giáo phận Mỹ Tho ngày nay (bấy giờ thuộc giáo phận Sài Gòn) có 18 giáo xứ, 61 giáo họ, 20 linh mục Việt, 2 linh mục Pháp và 16.702 giáo dân.

Ngày 27 tháng 11 năm 1960, Tòa Thánh ban Sắc chỉ Quod Venerabilis Fratres thành lập giáo phận Mỹ Tho gồm 5 tỉnh: Ðịnh Tường, Long An, Hậu Nghĩa, Gò Công, Kiến Tường (Mộc Hóa) và 2/3 tỉnh Kiến Phong (Cao Lãnh), đồng thời bổ nhiệm linh mục Giuse Trần Văn Thiện làm giám mục tiên khởi. Khi thành lập, giáo phận Mỹ Tho có 39 giáo xứ, 32 nhà thờ, 54 nhà nguyện; 50.249 giáo dân, 43 linh mục, 28 đại chủng sinh học tại Giáo hoàng Học viện Piô X Ðà lạt và Ðại chủng viện Saigòn, 77 tiểu chủng sinh học ở Cần Thơ và Saigòn. Khoảng 153 tu sĩ thuộc các dòng: Sư huynh La San, Mến Thánh Giá Cái Nhum. Ðến năm 1974, giáo phận Mỹ Tho có 186 giáo xứ và họ đạo, 71 linh mục, 78 đại chủng sinh và 63.158 giáo dân.

Sau ngày Việt Nam thống nhất, do địa giới hành chính được điều chỉnh, địa bàn giáo phận Mỹ Tho được tính ổn định đến nay gồm các tỉnh: Tiền Giang, Long An và 2/3 tỉnh Ðồng Tháp (gồm thị xã Cao Lãnh, các huyện Cao Lãnh, Thanh Bình, Tân Hồng, Hồng Ngự, Tam Nông và Tháp Mười).

Ranh giới

Giáo phận Mỹ Tho lúc thành lập năm 1960 gồm có 4 tỉnh Long An, Kiến Tường, Kiến Phong và Định Tường. Sau năm 1975, giáo phận Mỹ Tho bao gồm 3 tỉnh Tiền Giang, Long An và 2/3 tỉnh Đồng Tháp (trừ vùng Sa Đéc).

Đây là một vùng đất rộng lớn thuộc đồng bằng sông Cửu Long, nằm phía tả ngạn sông Tiền: phía Đông Bắc giáp giáo phận Sàigòn và Phú Cường, phía Tây Nam giáp giáo phận Vĩnh Long và Long Xuyên.

Trên phần đất giáo phận Mỹ Tho có nhánh sông Tiền chảy dài từ trên Biển Hồ xuyên qua tỉnh Đồng Tháp và Tiền Giang và đổ ra vùng biển Gò Công. Trên địa bàn tỉnh Long An có hai sông lớn là Vàm Cỏ Đông và Vàm Cỏ Tây.

Diện tích: 9.262km2 với số dân khoảng 4.194.184 người, trong đó có 137.260 giáo dân (chiếm 3,3%). Đa số dân sinh sống bằng nông nghiệp.

Sắc tộc: Phần lớn là người Kinh, một số ít người Hoa, Khơ Me…